马兜铃酸肝毒性疑云待解

马兜铃酸未全面禁用，曾被证明具有肾毒性

新加坡和中国台湾的科学家发现，马兜铃酸可以将基因中的A核酸改写成T核酸，使基因在复制过程中发生错误，并逐渐演变成癌症。这就好比马兜铃酸在犯罪现场留下了“指纹”。

首都医科大学附属北京佑安医院丙肝与中毒性肝病科主任张晶表示，临床实践中，含马兜铃酸的中草药不是最常见的肝毒性药物。且药物性肝损伤通常为急性，慢性较少见，能发展为肝硬化和肝癌的则非常少见。

含有马兜铃酸的中药、中成药并未全面被禁。它们仍被用于治疗风湿、泌尿系统疾病等多种病症。

2017年10月18日，美国《科学转化医学》（Science Translation Medicine）期刊刊发封面论文《台湾及更广亚洲地区的肝癌与马兜铃酸及其衍生物广泛相关》（下称“封面论文”）。

文章称，研究者对亚洲各地共1400例肝癌样本进行了基因检测，发现47%的中国大陆样本、78%的中国台湾样本、56%的东南亚样本显示，肝癌与马兜铃酸诱导的细胞突变相关。作者因此得出结论，马兜铃酸与亚洲肝癌广泛相关。

一直以来，中国的肝癌患者数量庞大。世界卫生组织发布的《世界癌症报告2014》指出，2012年中国的新增肝癌病例数、死亡病例数，均占全球新增病例数、死亡病例数的一半以上。但此前，超过90%的中国肝癌病例被认为有明确原因，例如乙肝、丙肝、酒精性肝病等。马兜铃酸并不在列。

封面论文发表后，国内舆论迅速发酵。许多人认为马兜铃酸是中国大陆的几大肝癌杀手之一。含马兜铃酸的中药，再次被推上舆论的风口浪尖。

马兜铃酸“指纹”？

马兜铃酸是一种生物碱，天然存在于诸如马兜铃属及细辛属等马兜铃科植物中。含有马兜铃酸的植物，全世界一共600余种。

中国人熟知的许多药用植物，如关木通、广防己、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木香、管南香等等，均含有马兜铃酸。在成百上千年的历史中，这些植物经过特殊处理后，被广泛入药。据不完全统计，中国已批准的药物中，仅含有细辛药材的就有176种。

封面论文发表前，科学家们就在努力寻找证据，希望在分子层面证明马兜铃酸的毒性。

2013年，新加坡和中国台湾的学者发现，马兜铃酸会引发泌尿道上皮癌，每百万基因可导致150个突变点。而英国和美国的研究数据显示，抽烟引发肺癌的突变点，仅为每百万基因8个到10个。通过对患者全基因组/转录组的测序，科学家们找到了与马兜铃酸相联系的突变位点。他们指出，马兜铃酸可以将基因中的A核酸改写成T核酸，使基因在复制过程中发生错误，并逐渐演变成癌症。

这就好比马兜铃酸在犯罪现场留下了指纹——如果能在某位患者的基因组上检测到这种“标签”，也就能说明他的癌症是马兜铃酸导致的。

刚刚发表的封面论文，以同样方法对中国、日本、韩国以及东南亚国家的1400例肝癌样本进行了检测，并发现了上述突变。其中，47%的中国大陆样本、78%的中国台湾样本、26%的越南样本以及56%的其他东南亚国家样本，显示出马兜铃酸“指纹”。而论文第一作者、杜克-新加坡国立大学医学院的黄伟添曾对媒体表示，这种“指纹”是唯一的，“所有（其他）已知诱变物都不会产生这种标签。”

不过，这一发现受到了中国中药界的质疑。封面论文发表后的第10天，中国工程院院士、中国中医科学院院长张伯礼等人在《中国中医药报》发表文章，质疑了论文的论据。他们认为，不仅仅只有马兜铃酸会导致上述突变，其他物质也可以。

张伯礼等人以英国权威专业杂志《癌变》（Carcinogenesis）1994年发表的论文举例。研究者发现，氯乙烯可以引起人的基因突变，突变类型以A:T→T:A（A核酸改写成T核酸）为主，并可引起肝血管瘤乃至肝癌。

“除了马兜铃酸，其他的致癌物也会造成A:T→ T:A突变，这并不是马兜铃酸特有的，怎么能算是‘马兜铃酸指纹’呢？”张伯礼等人在文章中写道，“更何况，还有很多其他致癌物到底会产生什么样的突变，目前还没有全部研究清楚。”

更多的中药专家针对封面论文发表了反驳文章。他们指出，新加坡和中国台湾学者发现的突变只是一个“特征”。特征的准确性如何，作者并未研究，更没有做特异性、敏感性、阴性预测值、阳性预测值等研究。上海市中医药管理局副主任张怀琼认为，封面论文最大的漏洞在于，没有指出样本患者服用马兜铃酸的剂量和时间。

对此，首都医科大学附属北京佑安医院丙肝与中毒性肝病科主任张晶强调，马兜铃酸这类致癌性的物质，其在肝癌发生中起到的作用大小、是否与其他病因有协同作用等问题，尚未明确。她还表示，临床实践中，含马兜铃酸的中草药不是最常见的肝毒性药物。且药物性肝损伤通常为急性，慢性较少见，能发展为肝硬化和肝癌的则非常少见。

北京地坛医院肝病中心主任医师闫杰对新京报记者表示，这篇论文是对已有的肿瘤样本和非肿瘤样本的回顾性的对比分析，关于它们的因果关系、关联度的强弱，以及马兜铃酸是不是单一性的致癌因素，单靠这篇文章不能够回答的。

1类致癌物

这已不是马兜铃酸第一次成为众矢之的。此前，国内外的大量研究表明，马兜铃酸具有强烈的肾毒性。

早在1969年，就有人提出马兜铃酸可能是巴尔干半岛地方性肾病的病因。因为研究者发现，铁线莲状马兜铃属植物在当地麦田中大量生长。农民收割麦粒时，很可能将混杂其中的马兜铃酸种子一并收集。当地人食用的面粉，可能就此被马兜铃酸种子污染。

1991年，比利时的一名医生发现，在一家减肥诊所使用过马兜铃酸的女性中，得急性肾衰竭的患者越来越多。这条新闻曾被国内媒体转载、报道，并在医药界引发轰动。

在中国，同样不乏类似案例。

1964年，曾有医生报告了两例“极型肾衰竭”病例。常州市第一人民医院医生吴寒松在《江苏中医》上发表论文《木通所致急性肾功能衰竭二例报告》。据2012年《南都周刊》报道，论文称，这两例病人曾服用过草药关木通煎剂。而关木通中含有大量马兜铃酸。不过，他的发现并未引起重视，当时仅被视为个例。

1990年代起，含有马兜铃酸成分的中药肾毒性事件时有发生，最著名的要数2003年的“龙胆泻肝丸事件”。当时，吴淑敏等28名尿毒症患者同时起诉同仁堂，认为其生产的龙胆泻肝丸是尿毒症致病主因。龙胆泻肝丸配方中的一味药材也是关木通，含有马兜铃酸。

到了2015年，天津医科大学第二医院副主任医师周光达提出，间断的小剂量服用含马兜铃酸的药物，可能在肾损害方面带来20年至40年潜伏期。因为他接触过两个患者，均有间断小剂量服用含马兜铃酸的中药史，分别在服用含马兜铃酸药物20年后和服用含马兜铃酸的药物40年后来做透析。

鉴于多种案例，2001年，世界卫生组织开始提出对马兜铃酸药物的药物警报。当年4月，美国食品药品监督管理局发布了一份消费者安全警报，称使用含有马兜铃酸的“传统药方”、膳食补充剂等植物提取物产品，会对健康造成危害。该机构提示，使用含马兜铃酸的产品可能导致永久性的肾损害，并可能引发肾衰竭。而一旦肾衰竭，则需要通过透析或肾移植方能治疗。

紧随其后的5年间，欧盟及新加坡等地陆续开始禁用含马兜铃酸的草药，中国台湾和中国香港也禁止使用含马兜铃酸的中药。

2008年，国际癌症研究机构正式将马兜铃酸列为 1类致癌物，将马兜铃酸类物质列为2类致癌物。到了2012年，因为其毒性强烈，所有马兜铃酸类物质（包括马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及植物）均被升级成为1类致癌物。

删出药典

“我们的产品严格依从中国药典中的配方。”在吴淑敏等人针对龙胆泻肝丸的诉讼中，被告同仁堂如此表示。吴淑敏等人最终败诉。

在北京第二中级法院的民事裁定书中，法庭驳回诉讼的理由为：“不能证实上述疾病系服用龙胆泻肝丸所致”。

上海市海上律师事务所合伙人刘晔，多年代理医疗诉讼。他对新京报记者表示，在历年来的中医药致病诉讼争议中，这个驳回理由颇具代表性。“一般都是两个理由，第一是用药符合规范，第二是后果和用药没有因果关系。”

不过，龙胆泻肝丸事件后，中国国家食品药品监督总局陆续取消了关木通、广防己和青木香的药物标准。这意味着市场上不能继续销售含有关木通、广防己、青木香的中药。

由卫生部成立药典委员会编纂的《中国药典》，也对此作出反应。1970年代后，《中国药典》每5年修订一次。在2010年的版本中，专门加入了马兜铃酸肾脏损害的提醒。2015年，《中国药典》彻底取消了含有马兜铃酸的中草药。

“刚开始都是请的老药工来作为（编纂药典）的主要人员。”一名药典委员会专家向新京报记者透露，老药工以采购、炮制和销售等实践为主，药理学、药效学和毒理学等知识并不丰富。“选上了很多效果也不好、用得也不多的药，还有一些地方草药。”

上述专家表示，《中国药典》药材的删减一般有两种原因。一是药材使用率很低；二是药材毒性成分过大，会造成器质性损害。药典是金标准，一种药材一旦被删除出药典，将来再发生诉讼，制药方就会失去依据。

因此，《中国药典》对药材的删减涉及各地药厂、药材商的利益。而要想做出此类调整，需要经过省级、部级、国家级三级标准的检验。上述专家告诉新京报记者，2003年“龙胆泻肝丸”事件后，第一次药典审评时便发现了关木通的毒性作用。他曾提议删除关木通，但是由于种种原因，提议最初并未通过。

目前，广防己、青木香、关木通三种被禁药材，都有了替代品。比如，同仁堂将原先药方中的关木通改为白木通。后者被认为不含有马兜铃酸。

此外，马兜铃、寻骨风、天仙藤、朱砂莲四种含有马兜铃酸的药用植物被限制使用。患者要想使用含有上述药材的中药制剂，必须取得医生的用药处方。

马兜铃酸类药物仍在售卖

含马兜铃酸的中草药被删除出《中国药典》，只会让制药方在诉讼中陷入不利境地，却并不能禁止这些中草药的生产、售卖。因此，含有马兜铃酸的中药、中成药并未全面被禁。它们仍被用于治疗风湿、泌尿系统疾病等多种病症。首都医科大学附属北京友谊医院肾病内科主任医师刘文虎表示，目前市场上依然有部分含有马兜铃酸的药物在售卖，如复方蛇胆川贝散、胃福颗粒、润肺化痰丸等。

例如含有马兜铃酸的药用植物厚朴，被广泛应用于许多非处方中成药。其中，最常见的藿香正气口服液常被用于治疗感冒、提神等。根据米内网数据库显示，2015年藿香正气的市场容量接近亿元规模。

大多数人并不清楚自己服用的药物中含有哪些成分，更无法将中药服用史与肾病、肝病联系在一起。在北京一家三级甲等医院的肝病临床科室，新京报记者随机采访了16名患者。当在被问及是否听过马兜铃酸时，均表示“不知道”“没有听说过”。

对于那些肝、肾功能不好的患者，医生往往要根据既往用药史做出判断。北京大学第一医院肾内科副主任周福德表示，遇到肾衰原因不明的患者时，他首先要问：“你有没有吃龙胆泻肝丸？”如果患者的回答是没有，他会继续问：“你有没有吃止疼药？”因为芬必得、去痛片等西药，也会对肾脏造成伤害。

但除了龙胆泻肝丸、芬必得等种类明确、名称熟悉的药物，许多患者难以说清自己的服药史。上海儿童医学中心肾脏风湿科副主任医师殷蕾，主要治疗儿童肾病。这些年来，她碰到的因服用中成药导致肾病的病例不多，最严重的是肝肾联合衰竭。令她感触的是，就算孩子有中药服用史，家长往往也讲不清楚具体服用了哪些药。

基于此，判定药物与肝损伤间的因果关系相当困难。安徽医科大学第一附属医院消化科医生许建明曾在论文中提到，药物性肝损伤没有特异的临床征象或检测方法。只有采集到病人详尽的用药史及其肝损伤反应过程，才能有助于药物性肝损伤的诊断。

2005年，许建明曾在全国16家大型医院开展急性药物性肝毒损伤回顾性调查。结果显示，1200多例药物性肝损伤病例中，中草药的致病因素占到20.6%。

至于药物肝毒性的临床流行病学研究，国内尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料。

难以说清的毒副作用

随着封面论文的发表，国际医学界对马兜铃酸毒性的认识，已从肾毒性延伸到肝毒性。国内医学界对于是否全面禁用马兜铃酸的讨论，仍未停止。

反对全面禁用的声音认为，中药材有毒不等于中药有毒，有毒的药材也可加以利用。一个著名的例子是，在血液病专家张亭栋的努力下，剧毒的“砒霜”已被研制成APL白血病(急性早幼粒细胞白血病)的一种标准药物。

炮制减毒、配伍减毒，是中国大陆中医药控制毒性的重要组成部分。含有马兜铃的植物入药前，便要经过炮制减毒。

2012年，中国中医科学院硕士李琳在毕业论文《利用炮制手段去除青木香中马兜铃酸的研究》中表示，试验证明，经过炮制工艺处理后,青木香药材中马兜铃酸A的去除率达到81%以上。此外，李琳的长期毒性试验结果也表明，炮制可以降低青木香原药材对肝脏、肾脏和胃的毒性。

但另一种观点认为，马兜铃酸根本没有所谓的安全剂量。即使极小量的摄入，它也会在肾内形成长期存在的DNA加合物，无法排出，并对肾脏造成持续的、不可逆的损伤。

无法说清毒副作用的中药，不止马兜铃酸一种。

西药上市前，普遍经过毒理试验，并会标示出较明确的毒副作用。中药则因成分繁多复杂，难以全部进行试验、做出标示。中国中西医结合学会会长、中国科学院院士陈可冀曾在接受媒体采访时透露，在现行中国药典的中药里，仍有18.3%的药材没有详细说明，更没有毒副作用说明。

这种情况正在改善。近年来，由科技部立项，中国已建立了三个中药安全性评价中心、四个规范化中药临床试验中心。在中国中医科学院的中药安全评价中心内，与马兜铃酸相关的安全性评价项目正在进行。

美国斯隆-凯特林癌症研究所分子诊断服务负责人马克·拉达尼，多年关注马兜铃酸。近日他在接受媒体采访时表示，对于马兜铃酸与肝癌相关这一发现，还有很多问题需要回答。比如，接触多大剂量的马兜铃酸可以诱发肝癌；与马兜铃酸接触的患者中，有多大比例会出现肝癌。“现在就暂停使用已知的、含马兜铃酸的传统药物，并且通过恰当的质量控制程序确保它不污染传统药物，这是谨慎之举。”拉达尼说，“（马兜铃酸的）风险太高了，而益处最多只能说并不清楚。”

“对于马兜铃酸或者其他有毒性的物质，都要有一个控制标准。”上述药典专家解释，所谓恰当的质量控制程序，就是在上市前，由当地药监局测定这些有毒物质的含量。一旦超过标准，就不许上市。

新京报记者 吴靖 实习生 周小琪 肖涌刚