间充质干细胞：助力卵巢早衰女性的妈妈梦

间充质干细胞（MSC）具有多能性和低免疫原性，被认为具有治疗POF的潜力。2008年我国珠江医院的团队证明骨髓MSC通过分泌生长因子来减少大鼠卵巢颗粒细胞（GC）的凋亡，从而改善化疗药物环磷酰胺诱导的大鼠卵巢损伤。

随后，许多研究证明不同组织来源的MSC均可以改善受损的卵巢功能，这些MSC来源包括骨髓、羊水、胎盘羊膜、脂肪组织、脐带、月经血、子宫内膜和脐带血。

血清中FSH浓度高、E2浓度低的激素失衡是POF的典型症状。因此，女性性激素水平的改善是卵巢功能恢复的一个重要指标。这些动物实验证明通过尾静脉注射MSC到卵巢早衰小鼠模型中，可以使激素水平恢复到正常水平。

比如，雌性小鼠腹腔注射环磷酰胺50mg/kg，连续15天建立卵巢早衰（POF）小鼠模型，然后给予胎盘MSC治疗，再评价前后血清雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH)水平；与未治疗的POF模型小鼠相比，MSC治疗组小鼠的卵巢功能有着明显改善，与野生型小鼠对照组相近。即使是卵巢原位注射MSC，MSC的存活时间超过静脉注射的MSC，但是并没观察到MSC分化为卵泡细胞。

原始卵泡在卵巢中处于休眠状态。许多因子，包括KIT配体、神经营养因子、VEGF、BMP-4、BMP-7、LIF、bFGF和KGF，已被证明对原始卵泡从休眠状态激活具有重要作用[41]。而MSC本身就分泌这些生长因子，因此MSC在激活原始卵泡和恢复卵巢功能方面能发挥重要作用。MSC改善卵巢功能的另一个可能的机制是生长因子减少卵巢颗粒细胞(GC)的凋亡，恢复卵泡发育。

血管生成是卵巢恢复的重要机制，来自MSC的VEGF、bFGF和血管生成素（angiogenin）可以诱导血管新生并促进受损卵巢组织的血液灌注。据报道，VEGF及其受体也是抑制卵巢颗粒细胞(GC)凋亡和促进卵泡发育的关键信号通路。这些生长因子可能通过下调p21和Bax分子，上调c-myc在颗粒细胞抗凋亡中发挥重要作用。

miR-21是一种与凋亡调控相关的microRNA，因此，miR-21在MSC中的过表达通过靶向第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）和程序性细胞死亡4（PDCD4）来抑制POF颗粒细胞的凋亡。MSC促进化疗引起卵巢功能障碍的功能恢复可能是通过分泌生长因子的组合，而不仅仅是单一的生长因子。而且，体外实验发现MSC可以促进卵丘卵母细胞复合物（cumulus oocyte complexes，COC）和卵母细胞的体外成熟。

MSC还通过抑制炎症反应和降低氧化应激来保护卵巢功能。研究表明，通过静脉注射冷冻保存的骨髓MSC有助于实验性盆腔炎生育能力的恢复。在人胎盘来源的MSC移植后，通过调节性T（Treg）细胞和相关细胞因子的调节，POF小鼠的卵巢功能得以恢复。

据报道，卵巢早衰小鼠的卵巢恢复通过PI3K/Akt信号通路参与Th17/Tc17和Th17/Treg细胞比例，这表明MSC调节免疫系统。自由基和氧化自由基之间的紊乱，被称为氧化应激，被认为是POF的潜在病因。目前MSC调节氧化应激以促进POF卵巢功能的报道尚未见报道，但MSC对其他疾病如结肠炎的氧化应激确实有影响。

成纤维细胞过度增殖，在卵巢内沉积细胞外基质，超过一定范围可形成卵巢纤维化，与卵巢早衰有关。研究人员在功能性卵泡耗尽的POF动物模型中观察到卵巢萎缩和纤维化的形态学变化。

卵巢纤维化与某些细胞因子有关，包括基质金属蛋白酶（MMPs）、基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）、TGF-β1、VEGF和内皮素-1(ET-1)，抗纤维化作用与HGF、bFGF和肾上腺髓质素(ADM)有关[54]。MSC治疗卵巢纤维化的研究依然有待进一步的深入研究。

干细胞移植治疗卵巢早衰的研究大多局限于初步的动物实验。缺乏系统的临床前研究提供足够大的样本来证实干细胞治疗的有效性。动物实验的meta分析结果表明，MSC治疗通过增加卵巢重量、恢复受孕率和平衡血清性激素（FSH和E2）水平，显著改善了卵巢早衰动物模型的卵巢功能，显示了干细胞治疗卵巢早衰的潜力。经MSC静脉输注治疗后，38岁卵巢早衰患者卵巢大小恢复正常，子宫内膜增厚，子宫内膜血流丰富，提示MSC治疗卵巢早衰可能是一种有效的治疗策略。